המשחק מתרחש זמן קצר אחרי אירועי Marvel’s Spider-Man (2018), כאשר פיטר פארקר יוצא מהעיר ומשאיר את מיילס מוראלס להגן לבדו על ניו-יורק – ובמיוחד על שכונת הארלם שבה הוא גר.
מיילס, שלומד לשלוט בכוחות החדשים שלו כספיידר-מן, נקלע למאבק בין תאגיד האנרגיה Roxxon לבין ארגון מחתרתי בשם The Underground, שמנהיגו המסתורי משתמש בטכנולוגיה מתקדמת ומסוכנת. תוך כדי כך, מיילס מגלה סודות על משפחתו וחבריו הקרובים, ומתמודד עם אחריות גדולה יותר ממה שדמיין.
המשחק משלב:
 
קרבות מהירים עם יכולות ייחודיות למיילס, כמו Venom Blast ויכולת היעלמות.
עולם פתוח מושלג של ניו-יורק.
סיפור אישי ומרגש על התבגרות, זהות וגיבור שמגן על הקהילה שלו.