המשחק מבוסס על להקת המטאל האגדית Metallica ומאפשר לשחקנים לחוות את הקריירה של הלהקה דרך נגינה בשירים האייקוניים שלה.
בניגוד למשחקים הקודמים בסדרה שהתמקדו במגוון אמנים, Guitar Hero: Metallica מתרכז בעיקר בחוויית ההופעה של הלהקה עצמה, עם שילוב של אנימציות, ראיונות, מידע ביוגרפי, והופעות חיות שמשקפות את סיפור ההצלחה של הלהקה – מתחילת דרכה ועד לפסגת הרוק העולמי.
המשחק כולל:
מצב קריירה שבו השחקן "פותח" שירים עם התקדמות.
תמיכה מלאה בכלי נגינה (גיטרה, בס, תופים, מיקרופון).
אנימציות תלת-ממדיות של חברי הלהקה עצמה (כולל ג'יימס הטפילד, לארס אולריך ועוד).
פסקול עשיר עם שירים של מטאליקה ואמנים נוספים שהשפיעו עליהם.